Am Rand der Innenstadt hatte schon 1851 die erste große chemische Fabrik Ludwigshafens, Giulini, ihren Sitz genommen. Als im Norden der Stadt 1865 die BASF entstand, begann sich die werdende "Stadt der Chemie" in diese Richtung auszuweiten.

Im Süden entstand nach 1900 ein Viertel mit großzügiger Bebauung vor allem für zahlungskräftige Kreise. Zahlreiche Gebäude im Jugendstil wurden dort errichtet. Vom Rhein blieb dieser neue Stadtteil allerdings durch die schon bestehenden Großbetriebe der Walzmühle und der Maschinenfabrik Sulzer abgeschnitten. Am Strom entstand bis 1895 mit dem Luitpoldhafen ein neues großes Hafenbecken. Direkt am Rhein wurde 1900 der große Stadtpark angelegt und zwischen Hafen und Park eine "Villenkolonie" geplant, die aber erst nach 1920 in großem Stil bebaut wurde.

Die 1920 gegründete städtische Wohnungsbaugesellschaft GAG errichtete in der Zeit der Weimarer Republik großzügige und moderne Wohnanlagen im Stadtteil Süd. Im Herzen des Gebiets entstand mit der Klosterschule der Dominikanerinnen – heute Scholl-Gymnasium – und der Herz-Jesu-Kirche ein in Formen der Moderne gehaltenes Zentrum katholischen Lebens. In der Innenstadt wurden neue Zufahrtsstraßen zur Rheinbrücke angelegt, in deren Nähe der Pfalzbau (1928) und das Kaufhaus Tietz (1930) im Art-deco- beziehungsweise Bauhausstil ihren Platz fanden. Auf dem Gelände der seit 1892 an die Peripherie verlegten Firma Giulini entstand ein neuer großer Marktplatz.

Gerade die Stadtteile Mitte und Süd erlitten im Zweiten Weltkrieg zum Teil verheerende Zerstörungen. Der Wiederaufbau schuf ganze Straßenzüge mit eleganten 1950er-Jahre-Bauten, die beiden Hauptachsen der Bismarck- und Ludwigstraße wurden erheblich verbreitert, um dem wachsenden Kraftfahrzeugverkehr Raum zu geben. Dessen Bewältigung diente auch die Anlage der breiten Rheinuferstraße, die die Innenstadt vom Rhein abschnitt, und das die Innenstadt umgebende Hochstraßensystem (ab 1959), das erste größere in ganz Europa. Das Hochstraßensystem entlastete die City vom Durchgangsverkehr und erlaubte 1977/78 die Anlage von Fußgängerzonen.

Der südliche Stadtteil wuchs um weitere Villenstraßen und die große, teilweise für Flüchtlinge bestimmte Saarland-Siedlung. Das Areal um das bereits 1940 erstmals errichtete Südweststadion wurde zum "Sportpark" ausgebaut, in dessen Nähe auch ein Hallenbad entstand.

Auf dem früheren Gelände von Giulini und der Brauereien entstanden mit dem neuen Pfalzbau (1968) und dem Hack-Museum (1979) mit seiner Miro-Wand immer neue Teile eines "Kulturzentrums Innenstadt", dessen Ursprung bereits 1956/63 die Gebäude des Kulturhauses und der Stadtbibliothek gebildet hatten. Die Verlegung des Hauptbahnhofs an die Peripherie der Innenstadt (1969) ermöglichte die Anlage des Rathauscenters als eines Bindegliedes zwischen den Stadtteilen Mitte und Nord. Zwischen den Stadtteilen Mitte und Süd entstand mit dem S-Bahnhof Mitte (2003) und dem neugestalteten Berliner Platz eine neue urbane Mitte.

Das Ende beziehungsweise die Verkleinerung der Industriebetriebe am südlichen Rheinufer seit den 1980er Jahren und die Verlegung des Hafens an den südlichen Stadtrand 2004 machten eine völlige Neuplanung der Innenstadtareale am Rhein möglich. Mit dem gehobenen Wohngebiet Rheinufer Süd, der in großen Teilen neu gestalteten Rheinuferpromenade und dem Einkaufszentrum "Rhein-Galerie" mit seinem repräsentativen Vorplatz am Fluss rückten die Innenstadtgebiete an den Rhein.